DIABETES MELLITUS

Regulasi Gula Darah

•         Hati

    - Makanan ð absorbsi glukosa di usus ð v.porta ð hati ð sintesa glikogen

    - absorbsi selesai ð kdr glukosa dlm sirkulasi ↓ ð  hati ð glikogenolisis

     - cad.glikogen di hati ↓ ð glukoneogenesis

•          Pankreas

   - glukagon ð glikogenolisis

   - insulin

•          Sel Otot

   - insulin ð uptake glukosa ke sel otot

   - kerja fisik ð kontraksi otot ð glukosa lbh byk msk ke dlm sel  (tanpa bantuan insulin)

•         Adrenal      glukokortikoid  (kortisol)   

            - hepar : sintesa glikogen, glukoneogenesis

            - pankreas : glukagon ↑ à glukoneogenesis

•         Adenohipofise       growth hormon (GH)à hormon yg mempunyai efek berlawanan dg insulinàme↑ gula darah

•         Lemak :  up take glukosa ð sintesa lemak

PERAN INSULIN DLM  ME ¯ KADAR GULA DARAH

•         Efek akhir : hipoglikemi dan me ­ penyimpanan cadangan energi

•         Mempengaruhi metabolisme KH, protein, dan lemak

•         Target jaringan utama : hepar, sel otot, sel lemak

•         Hepar

-  Me ↓gluconeogenesis, glycogenolysis, ketogenesis

-  Me ↑ sintesa glycogen

•         Sel Otot

-          me ↑ uptake glukosa GLUT-4 , oksidasi glukosa & sintesa glikogen,

-          Me ­ uptake asam amino & sintesa protein

-   me ↓ glikogenolisis & release asam amino

•         Sel lemak

             -   me ↑ uptake glucose & sintesa triglyceride

             -   me ↓ pelepasan FFA dan glycerol

Ø  Sekresi insulin oleh sel beta : tgt kadar ATP , ion Ca

·         Pd kead istirahat è kdr ATP intrasel beta pankreas <<< è K+ berdifusi keluar sel bdsr gradien konsentrasi mll ATP-sensitive K-channel utk memelihara potensial intraseluler è intrasel sedikit lbh negatif è sekresi insulin <<

·         Jk kdr ATP ­ è kanal K⁺ tertutup è K⁺ terhambat keluar sel èdepolarisasi sel è kanal Ca terbuka è Ca intrasel ↑è sekresi insulin

Ø  Stimulator Sekresi Insulin

·         Glukosa

·         Aktivitas saraf otonom : parasimpatis, simpatis β2

·         Obat : alpha-2 blockers, beta-2 agonist, theophylline,  sulfonylurea, meglitinid

·         Senyawa lain :

- amino acids (Lys, Leu), FFA, ketones

- hormon sal. Cerna : sekretin, GIP, gastrin, CCK (kolesistokinin), VIP, enteroglucagon

Ø  Inhibitor Sekresi Insulin

·         Aktivitas saraf otonom : simpatis α2

·         Obat : diazoxide, thiazides, ethacrynic acid, furosemid,  phenytoin, α2 agonis

Ø  Glukosa  : stimulator utama sekresi insulin

·         T.u glukosa per oral

·         Jk kdr glukosa drh ↑⇨ gluk msk intrasel mel GLUT-2, kmd mengalami metab ⇨ ATP ↑⇨ kanal K⁺ tertutup ⇨ K⁺ terhambat keluar sel ⇨ depolarisasi sel ⇨ kanal Ca terbuka ⇨ Ca intrasel ↑⇨ sekresi insulin ↑

·         akibat stim. glukosa, terjadi sekresi insulin   yg bifasik : fase 1(akut) mencapai puncak stl 1-2mnt, fase 2 mula kerja lambat, tp ms kerja lama

Tujuan Terapi DM

•         Mengontrol hiperglikemi dan ketoasidosis serta menghindari hipoglikemi

PRINSIP PENATALAKSANAAN DM

•         Pengaturan diet

–        Minum air banyak, susu skim dan  minuman berkalori rendah lainnya pada waktu makan

–        Hindari makanan manis, gorengan, biskuit, cake

–        Makanlah dengan waktu yang teratur

–        Tingkatkan asupan sayuran dua kali tiap makan

–        Jadikan nasi, roti, kentang, atau sereal sebagai menu utama

–        Minum air atau minuman bebas gula setiap anda haus

•         Latihan jasmani

            Kegiatan jasmani sehari – hari dan latihan jasmani teratur, 3 – 4 x/mgg, selama ± 30 menit : jalan, bersepeda santai, jogging, berenang. Latihan jasmani ð me¯ BB dan memperbaiki sensitifitas thd insulin, serta me ­ uptake glukosa oleh otot (tanpa perlu bantuan insulin)

•         Farmakoterapi

1.      TERAPI INSULIN

•         Tujuan : utk mengontrol gula darah sepanjang hari dan menormalkan metabolisme

•         Pemberian biasanya dilakukan sendiri oleh pasien

•         Regimen diberikan

            - sekitar wkt makan, exercise, tidur

•         Faktor yg mempengaruhi kebutuhan insulin : exercise, diet, stress/infeksi, obat ttt

•         Kebutuhan insulin me­ pd penderita DM dg : infeksi, panas tinggi, trauma, IMA, stroke, stress psikologis berat, hamil, hipertiroid, ketoasidosis diabetik, menggunakan obat yg menyebabkan hiperglikemi, tindakan pembedahan, DM gestasional, Hiperglikemik hiperosmolar non ketotik.

1. Insulin kerja singkat :

      Yang termasuk di sini adalah insulin regular ( Crystal Zinc Insulin /  CZI ). Saat ini dikenal 2 macam insulin CZI, yaitu dalam bentuk asam dan netral. Preparat yang ada antara lain : ActrapidÒ, Velosulin Ò, SemilenteÒ. Insulin jenis ini diberi 30 menit sebelum makan, mencapai puncak setelah  1– 3 jam. Macam dan efeknya dapat bertahan sampai 8 jam.

2. Insulin Kerja menengah :

      Yang dipakai saat ini adalah Netral Protamine Hegedorn ( NPH), MonotardÒ,  InsulatardÒ. Jenis ini awal kerjanya adalah 1.5 – 2.5 jam. Puncaknya tercapai dalam 4 – 15 jam dan efeknya dapat bertahan sampai  dengan 24 jam.

3.   Insulin Kerja Panjang :  

      Merupakan campuran dari insulin dan protamine, diabsorsi dengan lambat  dari tempat penyuntikan sehingga efek yang dirasakan cukup lama, yaitu  sekitar 24 – 36 jam. Preparat: Protamine Zinc Insulin ( PZI ), Ultratard

4. Insulin Infasik ( campuran ) :

      Merupakan kombinasi insulin jenis singkat dan menengah. Preparatnya: MixtardÒ 30 / 40

Insulin Farmakodinamik Insulin ↔sub unit α à aktivasi tirosin kinase (pada sub unit β)à fosforilasi insulin rceptor substrat à mengikat dan mengaktifkan kinase lain àFOSFORILASI à translokasi protein tertentu à insulin-reseptor memasuki  sel à EFEK (m↓ glukosa darah) Farmakokinetik §  t ½ plasma < 9 menit §  Inaktivasi oleh hepar dan ginjal. §  Per Oral tidak efektif

Efek Samping 1.      Hipoglikemi à  Koma  hipoglikemià Mati akibat pemberian insulin >>/kalori tidak adekuat. 2.      Reaksi alergi : urtikaria, angioedema, anafilaktik 3.      lypodystrophy ← injeksi berulang ditempat yang sama 4.      antibody insulin à jaringan lebih tdk responsif ← >> insulin 5.      Insulin resistanceà Mengaktifkan antibodi, abnormal glucocorticoids, jaringan menjadi tdk responsif akibat kelebihan insulin

Indikasi : §  DM tipe I §  DM tipe II à terapi jenis lain tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah Kontraindikasi §  Alergi terhadap obat hipoglikemi oral §  Penggunaan dengan Epenifrin, Glukokortikoid, dan Kontrasepsi oral à menyebabkan Hiperglikemi §  Clonidin, Ca antagonis, diuretic thiazid à menurunkan sekresi insulin §  Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat Dapat diberikan dalam bentuk : s.c atau i.m i.v àemergency/operasi

2.    Mekanisme kerja Oral Antidiabetics (OAD)

·         Me ¯ absorbsi glukosa : acarbose, biguanid

·         Me ­ sekresi insulin (secretagogues) : sulfonilurea 1^st, 2^nd ,3^rd , meglitinide

·         Me ¯ produksi glukosa hepar : biguanid

·         Me ­ uptake glukosa di perifer : sulfonilurea 2^nd, 3^rd , biguanid, thiazolidindion

EFFICACY	SAFETY	SUITABILITY
SULFONYLUREA   ¨ 1st generation (Tolbutamide, tolazamide, chlorpropamide) ¨ 2nd generation( Gliclazid, Glipizide, Glyburide / Glibenclamid, Gliklasid) ¨ 3rd generation (Glimepiride  (Amaryl )) Farmakodinamik –         Menstimuli release insulin endogen dari sel beta àSulfonylureas berikatan dg reseptor pd pancreatic b-cells utk mengeblok ATP-sensitive K-channels (sulfonilurea bertindak spt ATP) –         Pada dosis besar, menghambat    metabolisme insulin di hepar -          Menurunkan kdr glukagon. Hambatan sekresi glukagon tjd secara tdk langsung akibat me↑ sekresi insulin dan somatostatin shg menghambat sekresi sel A pankreas. -          Potensiasi kerja insulin di jaringan target Farmakokinetik : - absorbsi di usus baik - 70-90% terikat protein plasma t.u albumin •          Onset dan durasi bervariasi - chlorpropamide durasi sangat panjang (t½ 36j), ok metab di hepar lambat. - 2nd generations lebih potent –          glipizide short half-life - safest –          glimepiride; new drug, long acting,   approved for concurrent use with insulin	Efek samping 1.          Efek Samping : mual, muntah, rash, sakit kepala, pusing, lekopeni, trombositopeni 2.          Toksisitas Sulfonilurea 1st generation relatif rendah (3-5%) dibanding 2nd 3.          hipoglikemia jk overdosis atau tdk makan tp tetap minum obat 4.          hepatotoksik (chlorpropamide) 5.          pemakaian bersama alkohol menyebabkan  disulfiram-like reaction 6.          Sulfonilurea 3rd : ES hipoglikemi jarang, aman utk usia lanjut, gangg ginjal, hepar, bersifat ateroprotektif Ø  Dpt digunakan bersama dg biguanid atau glitazone Ø  Prinsip Pemakaian  Sulfonylureas •   Dosis kecil terbagi sebelum makan lebih baik daripada dosis besar yg diminum pagi saja (resiko hypoglycemic >) •   Kontrol sekali seminggu. •   Mulailah terapi dg satu OAD dan monitor gula darahnya •   Jk msh jauh dr target (>8.0%), tambahkan OAD lain (mis:metformin, repaglinide, acarbose, atau pioglitazone jk tdk KI). Interaksi Obat •          Obat yg dpt me­ resiko hipoglikemi : insulin, alkohol (me¯ glukoneogenesis), fenformin, sulfonamid, salisilat dosis besar (me­ sekresi insulin), fenilbutazon, oksifenbutazon, probenezid, dikumarol, kloramfenikol, MAO inhibitor, guanetidin, anabolik steroid, fenfluramin, dan klofibrat •       obat yg menutupi tanda hipoglikemi : propanolol, beta agonis lain	Indikasi –      Hanya untuk DM type 2 (plg baik utk pasien Usia > 40 th, menderita DM < 10th, jk memakai insulin < 40 unit) Kontraindikasi §  DM Type-1, diabetes sekunder, penderita yang kebutuhan insulinnya tidak stabil, diabetes melitus yang berat, diabetes gestasional dan keadaan gawat. §  Dipakai bersama Obat yg dpt me­ resiko hipoglikemi : insulin, alkohol (me¯ glukoneogenesis), fenformin, sulfonamid, salisilat dosis besar (me­ sekresi insulin), fenilbutazon, oksifenbutazon, probenezid, dikumarol, kloramfenikol, MAO inhibitor, guanetidin, anabolik steroid, fenfluramin, dan klofibrat. ·       Dipakai bersama obat yang menutupi efek hipogikemi(propanolol, beta agonis lain.) §  Diberikan secara hati-hati  terhadap penderita dengan gangguan fungsi hati, ginjal, alkoholisme, akut dan penderita dengan diuretik thiazid. Paling baik diberikan dalam dosis terbagi. (500mg sebelum setiap kali makan dan pada waktu mau tidur).
MEGLITINIDES ¨       Repaglinid (Novonorm®) , Nateglinid (Starlix®) Farmakodinamik Ikatan dg reseptor pancreatic β-cellsàblok ATP-sensitive K-channels àsekresi insulin ↑ Regulator gula setelah makan  Farmakokinetik 1.       Mula kerja & lama kerja bervariasi untuk setiap sediaan; 2.       t ½ plasma berkisar umumnya 4-5 jam untuk Glibenklamid & tolazamid 6-7 jam kerja obat sangat cepat dengan konsentrasi & efek puncak + 1 jam setelah pemberian, 3.       klirens di hati & t ½ plasma 1 jam masa kerjanya singkat (4-5 jam).	Efek samping § Hipoglikemia § Gangguan GIT	•          Kurang effective dibanding sulfonylureas jk dipakai sbg monoterapi •          Utk meningkatkan kontrol gula darah, dpt dipakai bersama metformin Dapat diberikan dlm bentuk : Oralà Diminum 30 menit (repaglinide) atau 1-10 menit (nateglinide) sebelum makan; skip a meal, skip a dos Kontraindikasi pasien insufusiensi hati.
BIGUANID ¨       Metformin Farmakodinamik –      Me↑ glucose uptake di otot dan me↓ produksi glukosa oleh hepar (utama) –      Me ¯ absorbi glukosa di git –      Me  ¯ insulin sirkulasi à  Me↑ fungsi ovulatory Farmakokinetik 1.       T ½ 1,5-3 jam, tidak terikat pada plasma, tidak dimetabolisme 2.       sering dikombinasi dg sulfonylurea, insulin 3.       Juga digunakan dlm terapi polycystic ovary syndrome 4.       Obat tersebut mengganggu ambilan asam laktat oleh hati Diekskresi melalui ginjal sebagai senyawa aktif	Efek samping •   metformin dpt menyebabkan asidosis laktat (sering pd pasien dg gangguan fungsi ginjal maupun kardiovaskuler) •   Gangguan sal. Cernaà Mual, rasa tdk enak di perut, diare, metallic taste, anoreksia •   Pd penggunaan kronis dapat me↓ absorbsi vitamin B12 dan folate sering dikombinasi dg sulfonylurea, insulin	Indikasi ¨       Diabetes type 2 ¨       Juga digunakan dlm terapi polycystic ovary syndrome Dosis: 500 mg-2,55 g/ hari dengan anjuran penggunaan dosis efektif yg paling rendah. Jadwal: 1 tablet tunggal sebesar 500 mg diberikan pada waktu sarapan selama beberapa hari Kontraindikasi •          Penyakit hepar •          Penyakit ginjal dg uremia •           past history of lactic acidosis (any cause) •           gagal jantung •           chronic hypoxic lung disease, dpt menyebabkan metabolic acidosis
GLITAZONE Troglitazone, Rosiglitazone, Pioglitazone (Actos®) Farmakodinamik §     Berikatan dengan PPAR ∂ (peroxisome proliferator-activated receptor- ∂)                Hepar              Jaringan adipose           ↓ cortisol              ↓ cortisol      ↓ Hepatic insulin   ↓ visceral obesity         Resistance                (lemak >>)         (↓ TG, ↑ HDL,      ↓ small dense LDL)        Hepatic steatosis    ↓ Angiotensin                                       ↓ Aldosteron §  Terhadap insulin endogen/eksogen: Hepar : ↓ Glukoneogenesis, ↓ produksi glukosa, ↓ TG. Sel otot : ↑ uptake glukosa Sel lemak : ↑ uptake glukosa dan ↓ pengeluaran asam lemak di jaringan lemak. •  Dpt dipakai sebagai monotherapy atau kombinasi dg metformin, sulfonylureas Farmakokinetik § Pioglitazones: diberikan per oral dg atau tanpa makanan -  kdr dlm plasma mencapai puncak stl 3 jam -   t1/2 : 3-7 j; metabolit aktif shg t1/2= 16-24 j -  berinteraksi dg obat yg  dimetabolisme di hepar oleh CYP2C8 dan CYP3A4 -  Eksresi lewat feces (2/3) dan urine (1/3) -   me↑ metabolisme kontrasepsi yg mengandung ethinyl estradiol dan norethindrone ⇨ kdr kontrasepsi tsb di plasma ↓ § Rosiglitazone diabsorbsi dg baik, dg atau tanpa makanan -       kdr dlm plasma mencapai puncak stl 1 jam -       t1/2 : 3-4 j; metabolit aktif, t1/2 :103-158 j -       Metabolisme oleh CYP2C8	Efek Samping •          Glitazone Retensi cairan ⇨ edema, mild anemia tdk menyebabkan asidosis laktat , bahkan pd pasien dg gangguan fungsi ginjal •          Pioglitazone berinteraksi dg obat yg dimetabolisme oleh  CYP3A4 . –         Mis. Pioglitazon ⇨ me↑ metabolisme kontrasepsi yg mengandung ethinyl estradiol dan norethindrone ⇨ kdr kontrasepsi tsb di plasma ↓	Kombinasi dengan insulin, sulfonilurea à hipoglikemi Tidak menyebabkan asidosis laktat à pada pasien dengan Gangguan fungsi ginjal Kontraindikasi §  Gangguan fungsi hati yang berat §  Berinteraksi dengan obat yang di metabolisme oleh CYP3A4 à meningkatkan metabolisme obata kontarsepsi yang mengandung ethinyl estradiol dan norethindrone à kadar obat kontrasepsi plasma ↓
Alpha-glukosidase inhibitor Acarbose dan Miglitol Farmakodinamik •  Hambat alfa-glucosidase di brush border usus à memperlambat & memperpanjang masa absorbsi glukosa di GIT •   Sedikit menurunkan glukosa darah •   Pd monoterapi, tdk menyebabkan hipoglikemi  Farmakokinetik •          competitive inhibitors ⇨ diberikan sebelum makan   •          Diberikan peroral	Efek samping §  Gangg GIT (diare,flatulensi) §  hepatotoksik (jarang)	Kontraindikasi § Pasien dengan penyakit usus     besar kronis / penyakit peradangan usus besar atau berbagai kondisi usus yang dapat memperburuk keadaan yang disebabkan terjadinya gas dan regangan; § Pasien dengan gangguan ginjal